5 perguntas que o Dr. Fauci e a FDA precisam responder sobre as vacinas Pfizer e Moderna contra COVID

Outro dia, outra história sobre um profissional de saúde que sofreu uma “reação alérgica severa” depois de receber a vacina COVID da Pfizer – desta vez, em Nova York. O relatório segue as notícias que a Children’s Health Defense (CHD) cobre sobre reações graves semelhantes, primeiro no Reino Unido , depois no Alasca e em Illinois .

À luz desses eventos, e porque o CHD alertou previamente os funcionários da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e o Dr. Anthony Fauci , diretor do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID), sobre o potencial das vacinas Pfizer e Moderna para causar reações anafiláticas, temos algumas perguntas que gostaríamos que Fauci e o FDA respondessem.

Elas são:

1. Por que o Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica do FDA não exigiu que a Moderna e a Pfizer-BioNTech conduzissem testes de imunogenicidade em suas vacinas COVID-19 para anticorpos antifármacos, conforme recomendado nas próprias diretrizes das agências para o desenvolvimento de medicamentos durante os testes clínicos?

Em janeiro de 2019, o Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos, FDA, Centro de Avaliação e Pesquisa de Medicamentos e Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica emitiram um documento , “Teste de Imunogenicidade de Produtos de Proteína Terapêutica – Desenvolvimento e Validação de Ensaios para Anticorpos Antidrogas (ADA) Detecção: Orientação para a Indústria. ”

O documento , descrito como fornecendo “recomendações para facilitar o desenvolvimento e validação da indústria de ensaios para a avaliação da imunogenicidade de produtos proteicos terapêuticos durante os ensaios clínicos”, reconhece claramente a existência de anticorpos anti-drogas, como o polietilenoglicol (PEG) , em humanos. O documento afirma:

• As respostas imunológicas a produtos proteicos terapêuticos têm o potencial de afetar a farmacocinética, a farmacodinâmica, a segurança e a eficácia do produto.
• Os efeitos clínicos das respostas imunes em indivíduos são altamente variáveis, variando de nenhum efeito mensurável a extremamente prejudicial.
• A detecção e análise da formação de ADA é uma ferramenta útil na compreensão de possíveis respostas imunológicas.
• As informações sobre as respostas imunes observadas durante os ensaios clínicos, particularmente a incidência de indução de ADA ou quaisquer implicações das respostas de ADA que afetam a farmacocinética, farmacodinâmica, segurança ou eficácia, são cruciais para qualquer programa de desenvolvimento de produto proteico terapêutico.
• Consequentemente, essas informações, se aplicáveis, devem ser incluídas nas informações de prescrição como uma subseção da seção REAÇÕES ADVERSAS intitulada Imunogenicidade.

No entanto, apesar da própria orientação do FDA recomendar que as informações sobre imunogenicidade sejam incluídas nas bulas das vacinas, nenhuma dessas informações está incluída nas bulas das vacinas Pfizer-BioNTech ou Moderna COVID-19.

A página seis do documento da FDA cita pesquisas que abordam especificamente a necessidade de “compreender adequadamente o risco de anticorpos antidrogas … em produtos com modificações, como a peguilação”. Mas sem as informações fornecidas nas bulas, os destinatários da vacina não podem compreender esses riscos.

As vacinas de mRNA desenvolvidas e atualmente distribuídas dependem de um novo “sistema de transporte” baseado em nanopartículas que utiliza PEG. O sistema transportador de nanopartículas lipídicas (LNPs) usado nas duas vacinas COVID-19 para facilitar a entrega do mRNA na célula é peguilado – ou seja, revestido com PEG. Revestir a nanopartícula lipídica com PEG evita que ela se degrade.

Um artigo publicado este ano na Advanced Drug Delivery Reviews relatou:

“A conjugação de polietilenoglicóis (PEGs) a proteínas ou nanossistemas de entrega de drogas é um método amplamente aceito para aumentar o índice terapêutico de nanobiofármacos complexos. No entanto, essas drogas e agentes são frequentemente imunogênicos, desencadeando o aumento de anticorpos antidrogas (ADAs). Entre esses ADAs, anti-PEG IgG e IgM demonstraram ser responsáveis ​​pela perda de eficácia devido à depuração sanguínea acelerada da droga (fenômeno ABC) e reações de hipersensibilidade (HSRs) envolvendo sintomas alérgicos graves com anafilaxia ocasionalmente fatal. ”

É misterioso como uma tecnologia de vacina nunca antes utilizada, que continha um polímero sintético, não degradável e  cada vez mais controverso (PEG) – conhecido por estar associado a respostas imunológicas adversas e ao desenvolvimento de anticorpos anti-drogas – foi autorizada a contornar a base de desenvolvimento farmacêutico, que é o teste imunológico.

2. Por que o FDA parece surpreso com os relatórios recentes de reações anafiláticas com risco de vida depois que a agência aprovou o uso emergencial de duas vacinas de mRNA COVID-19 que contêm polietilenoglicol?

Em um artigo de notícias recente , Marks do FDA  disse aos repórteres que o FDA não tinha certeza do que causou as reações, mas que o PEG “poderia ser o culpado”. Ele acrescentou que a reação que algumas pessoas experimentaram “pode ​​ser mais comum do que se pensava”.

Uma simples pesquisa no banco de dados PubMed da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA para anticorpos anti-PEG resultou em 32.061 resultados. Essas informações estão prontamente disponíveis para qualquer pessoa que tenha curiosidade científica sobre o uso desse  composto de poliéter sintético, derivado do  petróleo , que tem muitas aplicações, desde a fabricação industrial até a  medicina .

No início deste ano, o tenente-coronel aposentado Harold Gielow, um membro do CHD que sofre de anafilaxia com risco de vida por exposição a produtos que contêm PEG, nos notificou sobre suas preocupações relacionadas ao uso de PEG na vacina COVID da Moderna.

Depois de revisarmos a extensa literatura científica sobre o assunto, o CHD notificou as agências federais responsáveis ​​pela supervisão do desenvolvimento da vacina COVID-19 e dos testes clínicos.

Por meio de nossa pesquisa, descobrimos que os cientistas que antes presumiam que o polímero era amplamente “inerte” agora estão questionando sua biocompatibilidade e alertando sobre o potencial das partículas PEGuiladas para promover o crescimento do tumor e desencadear respostas imunológicas adversas que incluem anafilaxia com risco de vida “provavelmente subdiagnosticada” . Os pesquisadores relataram que essas respostas indesejáveis, na ocasião, interromperam os ensaios clínicos . Como resultado, alguns argumentam que é hora de desenvolver alternativas para substituir o PEG .

Pesquisadores americanos e holandeses declararam em 2013 : “… o acúmulo de evidências que documentam os efeitos prejudiciais do PEG na distribuição de drogas torna imperativo que os cientistas neste campo quebrem sua dependência da PEGilação.”

Outro artigo , “A Importância das Alternativas de Polietilenoglicol para Superar a Imunogenicidade de PEG na Entrega de Medicamentos e Bioconjugação”, publicado em fevereiro de 2020, relatou que o tratamento de pacientes que adquiriram anticorpos anti-PEG com medicamentos PEGuilados resulta em depuração sanguínea acelerada, baixa eficácia do medicamento, hipersensibilidade e, em alguns casos, efeitos colaterais com risco de vida.

Os autores desse artigo também reconheceram que os anticorpos anti-PEG também são encontrados em pacientes que nunca foram tratados com drogas PEGuiladas, mas consumiram produtos contendo PEG. Isso explicaria por que a mulher no Alasca, que não tinha histórico anterior de alergias , teve que ser hospitalizada por pelo menos duas noites após entrar em choque anafilático ao receber a vacina Pfizer.

Em 25 de setembro, Robert F. Kennedy Jr., presidente do CHD e consultor jurídico chefe, enviou uma carta ao diretor da FDA Steven Hahn e Peter Marks, diretor do Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica, com uma cópia para o Dr. Anthony Fauci, diretor do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas. Nessa carta, expressamos preocupações sobre o uso de PEG nos testes da vacina Moderna COVID, devido ao desenvolvimento de anticorpos anti-PEG e também porque, nos últimos anos, o PEG tem estado sob crescente escrutínio .

Em nossa carta ao FDA, o CHD recomendou que medidas adicionais devem ser tomadas para reduzir o risco de expor os participantes do estudo a uma substância para a qual até 72% da população dos EUA pode ter anticorpos pré-existentes.

As etapas recomendadas incluem:

• Pré-triagem de participantes do ensaio quanto à presença e títulos de anticorpos anti-PEG.
• Usar esses dados para caracterizar a associação potencial e o impacto dos anticorpos anti-PEG nas reações adversas no estudo.
• Identificar o nível de títulos de anticorpos anti-PEG que impede a administração segura da vacina na ausência de medidas secundárias para abordar a resposta imune anti-PEG.
• Medir o impacto da resposta imune anti-PEG na eficácia da vacina.

 

3. Por que os funcionários do FDA não reconheceram as preocupações válidas e cientificamente comprovadas em relação ao uso de PEG em vacinas COVID-19 quando o CHD os notificou pela primeira vez em setembro? 

Apesar do fato de que a carta enviada ao FDA solicitou uma revisão oportuna de nossas preocupações críticas – como o tempo é essencial para proteger os indivíduos com anticorpos PEG de exposição e danos desnecessários – o FDA não respondeu até 2 de dezembro, mais de 2 meses mais tarde.

O CHD ainda não recebeu uma resposta do Fauci da NAIAD. O NIAID é parceiro da Moderna no desenvolvimento de sua vacina COVID-19 e tem uma função de supervisão dos ensaios clínicos – o que por si só levanta questões sobre conflitos de interesse.

4. Por que o FDA abandonou sua autoridade regulatória para as empresas farmacêuticas que desenvolvem vacinas COVID-19?

Na resposta que o CHD recebeu do FDA, fomos instruídos a entrar em contato diretamente com a empresa farmacêutica a respeito de nossas preocupações com o PEG. Mas nós nos perguntamos se o FDA ao menos leu a carta? Aqui está o porquê.

Em julho, Gielow entrou em contato com a Rede de Prevenção COVID com preocupações sobre o uso de PEG nas vacinas da Moderna. Ele citou um estudo de 2016 da Analytical Chemistry que relatou níveis detectáveis ​​e, às vezes, altos de anticorpos anti-PEG (incluindo anticorpos IgM de primeira linha de defesa e anticorpos IgG em estágio posterior) em aproximadamente 72% das amostras humanas contemporâneas e cerca de 56% de espécimes históricos da década de 1970 até a década de 1990. Dos 72% com anticorpos PEG IgG, 8% tinham anticorpos anti-PEG IgG maiores que 500ng / ml, o que é considerado extremamente elevado.

Os autores desse estudo concluíram que “… a detecção sensível e a quantificação precisa dos níveis de Ab anti-PEG em um ambiente clínico serão essenciais para garantir o uso seguro de medicamentos PEGuilados em todas as populações de pacientes-alvo no futuro.”

Em sua carta à Rede de Prevenção COVID, Gielow citou as conclusões do estudo sobre a necessidade de testes de anticorpos anti-PEG e fez a seguinte pergunta: “Como a vacina candidata de mRNA-1273 da Moderna usa um vetor LNP PEGuilado, quais procedimentos estão incluídos no estudo para mitigar este risco? ”

Veja como a rede respondeu:

“Muito obrigado por esta questão científica. Consultei vários dos cientistas médicos que trabalham no estudo Moderna, e eles me forneceram esta resposta para enviar a você:

“Os níveis de anticorpos pré-existentes, juntamente com vários polimorfismos genéticos, podem impactar o perfil de segurança de uma intervenção biomédica em uma variedade de populações. Se houver sinais de segurança significativos nos ensaios clínicos CoVPN, todos os esforços serão feitos para entender os mecanismos que podem ter contribuído para esses sinais. A pré-triagem de populações com base em biomarcadores hipotéticos, como anticorpos anti-PEG, não é uma estratégia atualmente empregada em nossos ensaios clínicos. ”

Enquanto os cientistas da Moderna alegam que o desenvolvimento de anticorpos PEG é puramente hipotético, a literatura científica documenta claramente que o sistema imunológico pode e forma anticorpos contra o PEG (anti-PEG Abs) em animais e humanos . A existência de anticorpos anti-PEG ameaça a segurança do paciente por meio de possíveis reações de anafilaxia , e a reexposição a medicamentos contendo PEG pode aumentar muito a chance de efeitos adversos devido à memória das células B de Abs anti-PEG.

Além disso, os documentos e publicações da Moderna indicam que a empresa estava bem ciente dos riscos de segurança associados ao PEG e outros aspectos da sua tecnologia de mRNA. No prospecto corporativo de apoio ao lançamento da Moderna na bolsa de valores no final de 2018, a empresa foi franca ao afirmar que sua abordagem técnica apresenta vários riscos.

Especificamente, a Moderna reconheceu o potencial de suas nanopartículas lipídicas proprietárias e PEG de produzir “efeitos colaterais sistêmicos”, dada a documentação da literatura científica desses tipos de efeitos colaterais para outros LNPs. Em comentários geralmente não vistos pelo público, Moderna afirmou (p. 33):

“[T] aqui não podemos garantir que nossos LNPs não terão efeitos indesejáveis. Nossos LNPs podem contribuir, no todo ou em parte, para um ou mais dos seguintes: reações imunológicas , reações de infusão , reações de complemento , reações de opsonação , [links adicionados] reações de anticorpos. . . ou reações ao PEG de alguns lipídios ou PEG de outra forma associados ao LNP. Certos aspectos de nossos medicamentos em investigação podem induzir reações imunológicas do mRNA ou do lipídio, bem como reações adversas nas vias hepáticas ou degradação do mRNA ou do LNP, qualquer um dos quais poderia levar a eventos adversos significativos em um ou mais de nossos ensaios.”

Em vez de expressar preocupação com o bem-estar dos participantes do ensaio clínico, o prospecto concluiu que qualquer um desses problemas “pode ​​prejudicar materialmente os negócios, as condições financeiras e as perspectivas [da empresa]”.

Essas preocupações decorrem do fato de que não apenas os receptores da vacina podem sofrer uma reação alérgica potencialmente grave, mas também as respostas imunes específicas de PEG podem reduzir a eficácia das vacinas e aumentar a ocorrência de eventos adversos.

O achado de 2016 de 72% dos indivíduos com anticorpos anti-PEG é altamente preocupante quando os dados são extrapolados para a população dos EUA de 330 milhões que podem receber esta vacina.

Com base nos números desse estudo, cerca de 237,6 milhões de pessoas podem experimentar redução da eficácia da vacina. Destes, 16,6 milhões que podem ter níveis elevados de anticorpos podem estar em risco de anafilaxia. De acordo com esses números, veríamos reações alérgicas mais graves à vacina contendo PEG da Pfizer do que vimos até agora. Isso levanta a questão: o fabricante da vacina alterou a molécula de PEG para reduzir o risco de uma reação alérgica? Em caso afirmativo, qual processo eles usaram, e esse processo foi revisado e aprovado?

Com base no crescente número de notícias sobre a ocorrência de reações alérgicas e anafiláticas em indivíduos que receberam a primeira dose da vacina, justifica-se nossa preocupação. Essas reações graves e potencialmente fatais continuarão e se tornarão ainda mais comuns quando a segunda rodada de vacinas for administrada.

5. O FDA e o NIAID agora exigirão que os fabricantes de vacinas de mRNA conduzam avaliações da imunogenicidade das nanopartículas de lipídios peguiladas usadas em suas vacinas COVID-19, e eles também considerarão a pré-triagem de todos os recipientes de vacinas de mRNA para a presença e títulos de anti -PEG anticorpos? 

O fato de que nossas agências federais, responsáveis ​​por garantir ao público que os produtos que recebem são seguros e eficazes, tenham deixado cair a bola em sua pressa para desenvolver vacinas COVID-19 é verdadeiramente trágico. Uma importante oportunidade foi perdida.

De acordo com Zhang, “a triagem e o monitoramento do abs anti-PEG no sangue antes e durante o tratamento com medicamentos contendo PEG são de particular importância para fornecer segurança e manter a eficácia terapêutica. A geração de abs anti-PEG pode acelerar a depuração da terapêutica PEGuilada, reduzindo assim a eficácia terapêutica. Além disso, a existência de abs anti-PEG ameaçava a segurança do paciente com anafilaxia e outras reações. A reexposição a medicamentos contendo PEG pode aumentar muito a chance de efeitos adversos devido à memória das células B de abs anti-PEG. ”

Devido ao uso de PEG em milhares de produtos de consumo, incluindo cigarros eletrônicos e medicamentos, é razoável supor que um número crescente de pessoas desenvolverá anticorpos anti-PEG.

Se os abs de anti-PEG de alto título estiverem presentes no sangue, mesmo as pessoas sem alergias conhecidas podem ter reações de hipersensibilidade graves ao receberem PEG contendo terapêuticas pela primeira vez, mostram os estudos .

Instamos as agências federais que essa triagem seja recomendada antes da administração de quaisquer vacinas que usem PEG em seu processo de fabricação. Idealmente, uma vez que qualquer um poderia ter anticorpos anti-PEG sem saber, todos deveriam ser examinados antes de receber as vacinas Pfizer de Moderna. Mas, no mínimo, recomendamos que qualquer pessoa que teve uma reação alérgica não diagnosticada consulte seus médicos e solicite o teste de anticorpos anti-PEG antes de tomar qualquer vacina COVID.